髓母細胞瘤約占小兒腦腫瘤的25%，治療方法包括手術(shù)、放療、化療等綜合治療，即使原發(fā)腫瘤治療成功，也常伴有嚴重的副作用，腫瘤可能復(fù)發(fā)，導(dǎo)致死亡。此外，治療可導(dǎo)致延遲并發(fā)癥，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠影響，研究表明，和厚樸酚能抑制腫瘤細胞的增殖，促進凋亡，從而發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。
近年來，許多研究表明和厚樸酚在許多腫瘤細胞和動物模型中具有良好的抗腫瘤作用。迄今為止，和厚樸酚的抗腫瘤作用有多種分子機制，包括誘導(dǎo)線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引發(fā)細胞凋亡、細胞周期阻滯、抑制EGFR、Ras/ERK、NF-kB和PI3K/AKT/mTOR通路以及降低腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。但和厚樸酚水溶性差，生物利用度低，限制了其在臨床腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用。然而脂質(zhì)體通過在脂質(zhì)雙層中來增加藥物的溶解度，因此可以克服這一局限性，目前在臨床上有著廣闊的應(yīng)用前景。自噬途徑包括小泡伸長、自噬體成熟、自噬體與溶酶體融合和降解. 自噬與人類疾病，特別是神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病和癌癥密切相關(guān)。自噬在腫瘤發(fā)生過程中起著促進或抑制癌細胞的作用。
因此，有必要了解細胞凋亡與自噬之間關(guān)系的復(fù)雜性。和厚樸酚脂質(zhì)體在成人晚期實體瘤患者中的I期臨床安全性、耐受性、藥代動力學(xué)臨床試驗中對腦膠質(zhì)瘤患者及腦膜瘤患者具有一定的控制作用，同時我們也發(fā)現(xiàn)和厚樸酚脂質(zhì)體對髓母細胞瘤患者有很好的控制作用。因此，本研究對和厚樸酚脂質(zhì)體在體內(nèi)外治療髓母細胞瘤的作用機制進行了相關(guān)研究。我們的發(fā)現(xiàn)為和厚樸酚脂質(zhì)體作為治療髓母細胞瘤的新藥物提供了證據(jù)。
李文斌教授團隊在開展新藥臨床試驗的基礎(chǔ)上，對藥物作用機制進行了深入研究。通過采用CCK8, 克隆形成，細胞周期分析，流式細胞術(shù)，RT-PCR，Western Blot, 透射電鏡，TUNEL，皮下移植瘤模型以及顱內(nèi)原位瘤模型等研究和厚樸酚脂質(zhì)體在體內(nèi)外的抗腫瘤作用。
在本研究中，和厚樸酚脂質(zhì)體在體內(nèi)外均能抑制髓母細胞瘤細胞的增殖，導(dǎo)致G1期細胞周期阻滯和caspase依賴的凋亡途徑。和厚樸酚脂質(zhì)體的作用似乎是通過誘導(dǎo)細胞內(nèi)活性氧（ROS）和線粒體膜電位來介導(dǎo)的。此外，和厚樸酚脂質(zhì)體通過ERK/p38-MAPK信號途徑誘導(dǎo)髓母細胞瘤細胞產(chǎn)生大量ROS，從而觸發(fā)細胞凋亡。和厚樸酚脂質(zhì)體還通過誘導(dǎo)早期自噬促進自噬積累，但通過阻斷自噬體和溶酶體的融合抑制自噬通量。氯喹作為自噬通量抑制劑，進一步促進和厚樸酚脂質(zhì)體誘導(dǎo)的細胞凋亡，同時體內(nèi)實驗顯示和厚樸酚脂質(zhì)體聯(lián)合化療藥物卡鉑以及依托泊苷明顯提高體內(nèi)抗腫瘤作用，增強化療藥物敏感性。
綜上，和厚樸酚脂質(zhì)體誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的細胞凋亡及自噬通量抑制，和厚樸酚脂質(zhì)體可能成為治療髓母細胞瘤是一種新的治療方法。這些發(fā)現(xiàn)不僅突出了和厚樸酚脂質(zhì)體在髓母細胞瘤治療中的潛在臨床應(yīng)用價值，而且為和厚樸酚脂質(zhì)體抗腫瘤作用的基本機制提供了見解。
本項資金來源：國家自然科學(xué)基金(81972338)、國家科技重大專項(2016ZX09101017)和北京市臨床重點?？频目v向課題基金。
主要作者
李文斌，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心主任，國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)(首醫(yī))研究院副院長，首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)系主任，中國藥促會腦神經(jīng)藥物臨床研究專業(yè)委員會副主委，中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會常委，中國抗癌協(xié)會期刊出版部部長，腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會副主委，《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cancer Biology & Medical》編委，《中國衛(wèi)生標準管理》總編輯，《醫(yī)學(xué)參考報神經(jīng)腫瘤?？分骶帲本┦兄形麽t(yī)雙領(lǐng)軍專家，2020年國之名醫(yī)優(yōu)秀風范，美國南佛羅里達大學(xué)名譽研究員。善長顱內(nèi)惡性腫瘤的化療和藥物臨床試驗研究。主持兩項國家十三五重點創(chuàng)新藥物I期臨床試驗。美國GBM AGILE國際多中心臨床試驗中國總協(xié)調(diào)人。
